智能響應(yīng)水凝膠在慢性創(chuàng)面治療中的應(yīng)用
發(fā)布時(shí)間：
2020-11-21
慢性創(chuàng)面是指因外界或內(nèi)在因素導(dǎo)致創(chuàng)面在一定時(shí)間內(nèi)不能通過(guò)及時(shí)有序地修復(fù)而愈合的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面往往伴隨著細(xì)菌感染、局部缺血、微循環(huán)障礙、細(xì)胞代謝障礙和過(guò)度、氧化應(yīng)激和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，形成特殊的創(chuàng)面微環(huán)境，阻礙藥物遞送。
慢性創(chuàng)面是指因外界或內(nèi)在因素導(dǎo)致創(chuàng)面在一定時(shí)間內(nèi)不能通過(guò)及時(shí)有序地修復(fù)而愈合的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面往往伴隨著細(xì)菌感染、局部缺血、微循環(huán)障礙、細(xì)胞代謝障礙和過(guò)度、氧化應(yīng)激和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，形成特殊的創(chuàng)面微環(huán)境，阻礙藥物遞送。
水凝膠
智能響應(yīng)水凝膠不僅能夠吸收創(chuàng)面滲出液，清除壞死組織，為創(chuàng)面愈合提供干凈濕潤(rùn)的環(huán)境，還能夠響應(yīng)生理或外界的刺激，發(fā)生物理性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)或二者兼具的變化，選擇性釋放藥物，實(shí)現(xiàn)按需給藥，提高藥物的生物利用度，在慢性創(chuàng)面愈合方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
根據(jù)不同的外界刺激環(huán)境條件，用于創(chuàng)面愈合的智能響應(yīng)水凝膠主要包括pH響應(yīng)、溫度響應(yīng)、酶響應(yīng)和光響應(yīng)水凝膠等。
01 pH響應(yīng)水凝膠
健康皮膚或急性愈合創(chuàng)面呈微酸性，pH值在4 ~ 6范圍內(nèi)，慢性創(chuàng)面由于細(xì)菌感染等原因，pH值升至7.3~10，因此，可根據(jù)正常組織和慢性創(chuàng)面之間pH的差異，構(gòu)建pH響應(yīng)水凝膠，選擇性遞送藥物。
美國(guó)普渡大學(xué)Babak Ziaie教授課題組以具有pH敏感性的聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酰胺凝膠為啟動(dòng)器，通過(guò)可擴(kuò)展的分層制造技術(shù)制作出一種2×2 陣列pH響應(yīng)皮膚貼劑，用于慢性創(chuàng)面感染區(qū)治療。該貼劑可承受8 kPa的反壓力，在創(chuàng)面堿性pH刺激下，凝膠溶脹，致使彈性膜破裂，觸發(fā)抗生素緩慢釋放，速度低于0.1 μL/min，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4 h，可有效抑制銅綠假單胞菌生長(zhǎng)。
▲ 智能皮膚貼劑響應(yīng)創(chuàng)面pH釋放藥物的示意圖
02 溫度響應(yīng)水凝膠
溫度響應(yīng)水凝膠一般同時(shí)含有親水和疏水基團(tuán)，具有溫度響應(yīng)的相轉(zhuǎn)變性質(zhì)， 這一溫度轉(zhuǎn)變點(diǎn)即為相變溫度。
原位注射熱敏水凝膠可用于大面積創(chuàng)面治療，天津南開(kāi)大學(xué)王淑芳教授課題組采用聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）和聚γ-谷氨酸（γ-PGA）構(gòu)建了一種相變溫度為28.2 ℃的熱敏感水凝膠（PP），以遞送超氧化物歧化酶（SOD），清除超氧陰離子，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。結(jié)果表明PP水凝膠具有良好的生物相容性，溶脹率高達(dá)1470±110%，40 h后含水量仍可保持68±1.6%，能夠保護(hù)SOD不被降解，促進(jìn)糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合，提高治療效果，在創(chuàng)面修復(fù)方面具有良好的應(yīng)用前景。
▲原位注射熱敏水凝膠的制備和體內(nèi)作用機(jī)制
03 酶響應(yīng)水凝膠
慢性創(chuàng)面中金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP-1、MMP-2和MMP-9）、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等分泌增加，因此可構(gòu)建酶響應(yīng)水凝膠。
浙江理工大學(xué)姚菊明教授課題組將金屬螯合二肽（L-肌肽）和姜黃素共載于蠶絲蛋白水凝膠（L-car@cur/SF），用于感染性糖尿病創(chuàng)面治療。研究發(fā)現(xiàn)該水凝膠具有明顯的抗氧化作用，能夠通過(guò)螯合MMP-9活性中心的Zn2+離子，使其失活，抑制小鼠創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，提高糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合效率。
▲ L-car@cur/SF水凝膠的形成和滅活糖尿病創(chuàng)面MMP-9活性的作用機(jī)制
04 光響應(yīng)水凝膠
光響應(yīng)水凝膠可在紫外光、可見(jiàn)光或近紅外光等誘導(dǎo)下形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)或發(fā)生降解。
中科院上海硅酸鹽研究所吳成鐵課題組以葡萄籽提取物原花青素（OPC）為光熱引發(fā)劑，與CaSiO3納米線、海藻酸鈉和L（+）-谷氨酸聯(lián)合制備成前體水凝膠，經(jīng)3D打印技術(shù)獲得水凝膠支架，用于黑色素瘤和創(chuàng)面治療。該水凝膠支架的光熱性和流變性可通過(guò)控制近紅外光強(qiáng)度、OPC含量來(lái)調(diào)控，其具有良好的機(jī)械性能，能有效抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)腫瘤創(chuàng)面和糖尿病創(chuàng)面的血管生成和皮膚再生。
▲ NIR刺激水凝膠支架治療黑色素瘤和創(chuàng)面的示意圖
觀點(diǎn)分享
智能響應(yīng)水凝膠為慢性難愈合創(chuàng)面的治療帶來(lái)新的希望，但目前已有的智能水凝膠仍然存在支撐力度不夠，易引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，響應(yīng)靈敏度低，釋藥量和釋藥周期難以精確控制等問(wèn)題。
因此，將透明質(zhì)酸、海藻酸、多肽、蛋白等天然高分子材料優(yōu)異的生物相容性和合成高分子材料優(yōu)異的力學(xué)等性能相結(jié)合，構(gòu)建綜合性能良好的智能響應(yīng)水凝膠，徹底實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
此外，慢性創(chuàng)面的微環(huán)境復(fù)雜多變，為智能響應(yīng)水凝膠的構(gòu)建帶來(lái)極大困難，目前的研究報(bào)道非常有限，亟需開(kāi)發(fā)適于慢性創(chuàng)面的智能響應(yīng)水凝膠。
中藥
中藥在慢性創(chuàng)面治療的應(yīng)用非常廣泛，具有較好的臨床效果和使用價(jià)值，但存在治療緩慢，藥材有效成分利用率低等問(wèn)題，利用智能響應(yīng)水凝膠遞送中藥或其有效成分，有望提高藥物生物利用度，改善靶向性，實(shí)現(xiàn)中藥不同組分多靶點(diǎn)可控型遞送，增強(qiáng)治療效果，契合中藥“因時(shí)制宜”、“擇時(shí)服藥”的施藥思想，具有廣闊的應(yīng)用前景。
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