經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS）是指經(jīng)皮膚給藥而起到局部或全身治療作用的控釋制劑。TTS的突出優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)及藥物在胃腸道的降解，減少對(duì)胃腸的刺激；可維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；可發(fā)揮長(zhǎng)效作用，延長(zhǎng)給藥間隔，減少給藥次數(shù)，方便患者的使用[1-2]。

　　中藥凝膠貼膏（原凝膠膏劑或巴布膏劑）系指中藥原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[3]。中藥凝膠貼膏作為T(mén)TS的重要組成部分，除了具備TTS的優(yōu)勢(shì)外，與傳統(tǒng)的黑膏劑、橡膠膏劑相比，采用水溶性高分子材料作為基質(zhì)具有保濕性能好、與皮膚的相容性好、透氣且可反復(fù)貼敷等優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受到科研工作者的重視[4]。

　　在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，中藥凝膠貼膏在繼承了傳統(tǒng)中藥膏劑的基礎(chǔ)上，充分結(jié)合現(xiàn)代凝膠膏劑的制備工藝和質(zhì)量要求，為中醫(yī)外治的理論研究和中藥資源的二次開(kāi)發(fā)提供了新的方向。本文從中藥凝膠貼膏的發(fā)展現(xiàn)狀、基質(zhì)輔料、制備工藝、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行綜述。

　　1  中藥凝膠貼膏劑的發(fā)展現(xiàn)狀

　　自20世紀(jì)80年代發(fā)展至今中藥凝膠貼劑得到快速發(fā)展，被《中國(guó)藥典》2000年版首次收錄并以巴布膏劑命名，做了相應(yīng)的質(zhì)量規(guī)定?！吨袊?guó)藥典》2010年版將巴布膏劑改名為凝膠膏劑，并對(duì)凝膠膏劑的生產(chǎn)和貯藏條件做了相關(guān)規(guī)定，且規(guī)定了相應(yīng)的檢查指標(biāo)，如應(yīng)對(duì)凝膠膏劑進(jìn)行含膏量、賦型性、黏附性、微生物限度的檢查，為凝膠膏劑的質(zhì)量控制提供了法定依據(jù)?！吨袊?guó)藥典》2015年版將其重新定義為凝膠貼膏，歸為貼膏劑項(xiàng)下。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）公布的目前已上市中藥品種有9個(gè)，包括消炎鎮(zhèn)痛巴布膏、祛風(fēng)骨痛巴布膏、復(fù)方紫荊消傷巴布膏、骨友靈巴布膏、蟾酥鎮(zhèn)痛凝膠膏、蟾烏凝膠膏、關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛巴布膏、戟生止痛膏、少林風(fēng)濕跌打凝膠膏，臨床中主要外用于軟組織損傷、風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)炎等病癥。關(guān)于中藥凝膠膏劑的專利申請(qǐng)和新藥研究不斷增加，涉及到心血管、皮膚、呼吸、循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)疾病的藥物，通過(guò)查閱中國(guó)知網(wǎng)近5年的關(guān)于中藥凝膠膏劑的研究文獻(xiàn)并進(jìn)行總結(jié)，部分研究實(shí)例見(jiàn)表1。中藥凝膠貼膏劑在迅速發(fā)展的同時(shí)，也存在著諸多問(wèn)題：首先中藥成分復(fù)雜且多以復(fù)方為主，用藥量大，膏體載藥量受到限制；基質(zhì)配比不合理，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，易出現(xiàn)脫膏、漏膏等現(xiàn)象，與皮膚的追隨性差；質(zhì)量評(píng)價(jià)體系不完善，質(zhì)量評(píng)價(jià)的技術(shù)水平低，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)相對(duì)落后，極大限制了中藥凝膠貼膏劑的產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；l(fā)展[5-7]。

 

 

　　2  中藥凝膠貼劑的基質(zhì)組成

　　中藥凝膠貼劑由背襯層、膏體層和保護(hù)層組成，其中膏體層是凝膠貼劑的關(guān)鍵，是藥物的儲(chǔ)庫(kù)，決定著凝膠貼劑質(zhì)量的優(yōu)劣。膏體層的基質(zhì)可分為非交聯(lián)型和交聯(lián)型基質(zhì)，交聯(lián)型基質(zhì)已成為研究的重點(diǎn)[24]。交聯(lián)型基質(zhì)組成復(fù)雜，基質(zhì)的處方設(shè)計(jì)對(duì)膏體整體的黏附性、流動(dòng)性、透皮吸收、保濕性等性能起著關(guān)鍵作用。

　　2.1  交聯(lián)骨架

　　基質(zhì)中的骨架材料一方面產(chǎn)生黏性，使膏體可以貼敷于皮膚表面，另一方面支撐膏體內(nèi)部分子形成網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)，使膏體產(chǎn)生足夠的內(nèi)聚力和彈性及一定的強(qiáng)度。常用的親水性凝膠骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。合成及半合成的高分子聚合物包括：聚丙烯酸鈉、聚維酮、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等；常用的天然高分子聚合物包括明膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、白及膠、海藻酸鹽、瓊脂等[5,25]。

　　聚丙烯酸鈉、卡波姆、明膠等高分子聚合物在基質(zhì)的制備過(guò)程中，通過(guò)加入交聯(lián)劑及交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，高價(jià)金屬離子與交聯(lián)骨架螯合，產(chǎn)生交聯(lián)固化反應(yīng)，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑則可以調(diào)節(jié)交聯(lián)固化的反應(yīng)時(shí)間和程度，高分子聚合物的線型分子鏈彼此鍵合，形成交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。常用的交聯(lián)劑主要是一些高價(jià)的金屬離子，以鋁鹽較為常用，包括有甘氨酸鋁、甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁等；常用的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋(píng)果酸、乙二胺四乙酸（EDTA）等[26]。

　　2.2  填充劑

　　填充劑一方面對(duì)膏體的成型起著重要作用，另一方面對(duì)膏體的黏附性及內(nèi)聚力產(chǎn)生影響，可改善水溶性高分子材料因吸水膨脹而產(chǎn)生的過(guò)黏現(xiàn)象。常用的填充劑有高嶺土、微粉硅膠、皂土、白陶土、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋅及二氧化鈦、藥物細(xì)粉等[27-28]。

　　2.3  保濕劑

　　親水凝膠型骨架的含水量較大，保濕劑的加入可延緩基質(zhì)的失水，促進(jìn)皮膚的水合作用，同時(shí)保濕劑對(duì)基質(zhì)的賦型性、黏附性以及藥物的釋放產(chǎn)生影響。常用的保濕劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等，2種保濕劑復(fù)合體系的保濕效果更佳[28-29]。

　　2.4  促透劑

　　由于皮膚角質(zhì)層的屏障限速作用，導(dǎo)致多數(shù)藥物透皮速率慢、透過(guò)量低。加入適量的透皮吸收促進(jìn)劑，通過(guò)可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)并降低藥物經(jīng)過(guò)皮膚時(shí)所受阻力，使藥物達(dá)到局部治療或全身吸收的目的。促透劑分為天然和合成的兩大類(lèi)，天然的促透劑主要為中藥揮發(fā)油類(lèi)，包括萜類(lèi)及內(nèi)酯類(lèi)等，如薄荷腦、龍腦、桉油及其他揮發(fā)性提取物等；合成促透劑主要有月桂氮酮（azone）、二甲基亞砜（DMSO）、丙二醇、冰片、二甲基亞酰胺、有機(jī)酸及酯類(lèi)、酞胺類(lèi)等[30]。DMSO由于有較強(qiáng)的毒性和皮膚刺激性目前已少用，月桂氮酮是目前公認(rèn)的一種較好的透皮吸收促進(jìn)劑[4]。

　　現(xiàn)多采用多元體系，使用2種以上促透劑，一方面可以減少促透劑的用量，另一方面聯(lián)合使用可以達(dá)到更好的透皮吸收效果。樓步青等[31]采用體外透皮實(shí)驗(yàn)，以增滲倍數(shù)（enhancement ratio，ER）為指標(biāo)，考察氮酮、油酸、丙二醇單一或混合應(yīng)用時(shí)對(duì)雙黃巴布劑中所含鹽酸小檗堿體外經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用，確定氮酮-丙二醇-油酸的比例為3∶5∶1，結(jié)果表明使用三元體系，可克服單元體系增滲不足和對(duì)膏體產(chǎn)生的不良影響。

　　3  制備工藝

　　中藥凝膠貼劑外觀上應(yīng)色澤均勻、無(wú)氣泡及顆粒感，無(wú)脫膏、漏膏及皮膚殘留現(xiàn)象，應(yīng)具備有良好的黏附性、保濕性及優(yōu)良的透皮吸收效果。凝膠貼劑的制備工藝與上述性質(zhì)密切相關(guān)，深入探究中藥凝膠貼劑的基質(zhì)工藝，制定合理的中工藝路線成為研究的重點(diǎn)[32]。

　　3.1  基質(zhì)配比研究

　　中藥凝膠貼劑的基質(zhì)研究圍繞著交聯(lián)骨架、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑等的配比展開(kāi)，采用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)基質(zhì)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，優(yōu)選基質(zhì)配比方案。目前多采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)、均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)或效應(yīng)面優(yōu)化法等方法來(lái)優(yōu)選基質(zhì)配方。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括有初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度及綜合感官等。薛彩紅等[33]采用L9（34） 的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以外觀、剝離強(qiáng)度、基質(zhì)殘留、皮膚黏附性及反復(fù)揭貼性為指標(biāo)，重點(diǎn)考察聚乙丙烯酸鈉-壓敏膠、羧甲基纖維素鈉-明膠、甘羥鋁、甘油的用量，最終確定以上處方配比為0.5∶1.0∶0.4∶0.1∶0.3∶3.0，制得的壯藥六味巴布劑具有良好的賦型性，無(wú)皮膚殘留。張洪兵等[17]采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法，以初黏力和外觀（膏體性狀、殘留性、皮膚追隨性）為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用歸一化法，以歸一值（OD）對(duì)各因素進(jìn)行多元線性、非線性回歸分析，最終確定NP-700、卡波姆940、甘羥鋁、微粉硅膠、甘油的配比為5.34∶0.63∶0.20∶6.00∶30.00時(shí)，制得的復(fù)方止痛巴布劑基質(zhì)黏力適宜，無(wú)殘留，膏體性狀良好。李智勇等[34]采用均勻設(shè)計(jì)法U17（1716） 優(yōu)選癌痛巴布劑的基質(zhì)配方，以初黏力、剝離強(qiáng)度和外觀綜合得分為優(yōu)選指標(biāo)，得到的最佳基質(zhì)配比為聚丙烯酸鈉-明膠-高嶺土-甘羥鋁-蓖麻油-甘油-聚乙烯醇6.46∶6.00∶4.10∶0.08∶0.10∶56.00∶0.05，制備的巴布劑外觀光滑、黏度適宜，具有良好的延展性。

　　3.2  成型工藝研究

　　3.2.1  藥物因素 多數(shù)中藥以提取物浸膏的形式加入到基質(zhì)處方中，提取物成分復(fù)雜多樣。如藥物酸堿性對(duì)基質(zhì)的pH值產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響到貼劑的黏附性；藥物的解離情況同樣對(duì)成型產(chǎn)生影響，當(dāng)中藥的提取物中存在游離離子時(shí)，游離離子進(jìn)入高分子聚合物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，改變膏體交聯(lián)固化的時(shí)間和程度，最終影響膏體的各項(xiàng)性能[35]。因此需對(duì)中藥提取物的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行考察，通過(guò)合理地添加輔料的方式減少藥物對(duì)制劑成型的影響。

　　3.2.2  膏體因素 膏體對(duì)制劑成型的影響主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：一是膏體的含水量，作為親水凝膠型骨架，凝膠貼劑中的水分比重較大，通常在40%～60%[36]，高分子聚合物材料通過(guò)水溶脹、溶解產(chǎn)生黏性，但過(guò)高或者過(guò)低的含水量都會(huì)產(chǎn)生不良影響。二是膏體的載藥量，含藥量過(guò)高給制劑成型造成困難，藥量過(guò)低，則無(wú)法達(dá)到臨床療效。李琳等[37]研究不同載藥量的燈盞花素巴布劑對(duì)經(jīng)皮吸收的影響，采用微滲析技術(shù)考察其在體經(jīng)皮促滲情況，結(jié)果顯示載藥量為1.5%、1.0%、0.5%時(shí)，燈盞花素的在體累積透過(guò)量分別為8.32、6.53、6.38 μg/cm2，進(jìn)一步確定了巴布劑的載藥量。

　　3.2.3  工藝因素 在膏體制備過(guò)程中，制備工藝條件對(duì)成型的影響集中體現(xiàn)在：①物料添加順序，基質(zhì)組成中涉及到交聯(lián)骨架、填充劑、交聯(lián)劑等輔料，有合成或半合成的高分子聚合物，亦有各種無(wú)機(jī)物和其他物料，其理化性質(zhì)的不同需要合理的添加順序，否則直接影響膏體的成型固化[38-39]。白才堂等[40]考察不同物料的3種添加方式，最終確定先將高分子凝膠相與加入藥物和保濕劑的水相充分混合均勻作為混合相，再將加有交聯(lián)劑的水相緩慢滴加到混合相中，可制得富有彈性和光澤的膏體。②混合攪拌的程度，在各物料混合攪拌過(guò)程中，攪拌的時(shí)間和速度對(duì)膏體影響較大，時(shí)間過(guò)短，各物料混合不均勻；時(shí)間過(guò)長(zhǎng)亦或是速度過(guò)快，會(huì)使膏體產(chǎn)生大量氣泡，在攪拌過(guò)程中高分子基質(zhì)的分子鏈斷裂，而使膏體的黏性降低[41-42]。③煉合及干燥溫度，煉合及溫度過(guò)高會(huì)使膏體的黏性降低，需根據(jù)具體的基質(zhì)組成，選擇最為適宜的煉合溫度。劉林等[43]通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以持黏力、外觀等綜合評(píng)分為指標(biāo)，重點(diǎn)考察煉合溫度、煉合時(shí)間和攪拌速度對(duì)β-細(xì)辛醚巴布劑制備工藝的影響，最終確定最佳制備工藝為載藥量為8.7%，攪拌轉(zhuǎn)速500 r/min，煉和溫度45 ℃，煉和時(shí)間15 min，制得外觀光澤、黏力適中的巴布劑。

　　3.3  成型工藝新技術(shù)的應(yīng)用

　　由于中藥成分的復(fù)雜性，為進(jìn)一步適應(yīng)凝膠貼劑的制劑要求，解決制備過(guò)程中的實(shí)際問(wèn)題，越來(lái)越多的制劑新技術(shù)、新工藝被用于中藥凝膠貼劑的制備。

　　3.3.1  固體分散體技術(shù)  固體分散體應(yīng)用于中藥凝膠貼劑的制備，可提高藥物的分散度，有利于藥物的溶出和吸收，進(jìn)而提高藥物的經(jīng)皮滲透量。林以寧等[44]利用載體聯(lián)用技術(shù)，將黃芩苷分別制備成固體分散物、磷脂復(fù)合物、磷脂復(fù)合物的固體分散體，采用改良Franz擴(kuò)散裝置，測(cè)定此3種巴布劑的透皮吸收特征，磷脂復(fù)合物的固體分散體、固體分散物、磷脂復(fù)合物和黃芩苷原型藥物的透皮速率分別為135.26、100.22、76.10、49.31 μg/（cm2·h），結(jié)果表明磷脂復(fù)合物的固體分散體的透皮速率最高，有效的提高了黃芩苷藥物的透皮吸收。

　　3.3.2  微乳技術(shù) 微乳技術(shù)將水相、油相通過(guò)乳化劑制備成膠體分散體系，有利于脂溶性藥物更好地與親水基質(zhì)混合，同時(shí)可提高皮膚透過(guò)率。張廣唱等[18]為提高吳茱萸提取物中脂溶性成分的透過(guò)率，使藥物與基質(zhì)更好的混合，制備了吳茱萸水包油微乳巴布劑，確定微乳處方為吳茱萸提取物-肉豆蔻酸異丙酯-丙二醇-聚山梨酯80-氫化蓖麻油-水0.3∶0.6∶3.6∶3.6∶3.6∶18，制備水包油微乳巴布劑中吳茱萸堿和吳茱萸次堿的體外24 h透皮累積滲透量為普通巴布劑的1.86、1.40倍。

　　3.3.3  包合技術(shù) 中藥揮發(fā)油成分一方面發(fā)揮著藥理活性作用，在一定程度上可促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收，但大量揮發(fā)油的存在會(huì)給凝膠貼的制備造成困難。包合技術(shù)應(yīng)用于中藥凝膠貼劑的制備可改善揮發(fā)油在制劑中的穩(wěn)定性[45]。陳紅梅[46]通過(guò)利用β-環(huán)糊精包合技術(shù)，將清涼活化巴布劑中揮發(fā)油成分進(jìn)行包合，有利于揮發(fā)性成分在水溶性基質(zhì)中的分散，提高了制劑穩(wěn)定性。

　　3.3.4  超微粉碎技術(shù)  凝膠貼劑中一部分中藥以原藥的藥粉入藥，藥物經(jīng)細(xì)胞級(jí)粉碎后，可得到更小的粒徑和更大的比表面積，能夠使藥物有效成分快速釋放出來(lái)，同時(shí)以超微細(xì)粉入藥，藥物與基質(zhì)混合的相容性更好[47]。李躍輝等[48]采用超微粉碎工藝，將蒲黃粉碎為粒徑37 μm（D90）、11 μm（D50），制備腫痛消超微巴布劑，采用Franz擴(kuò)散池，測(cè)定異鼠李素-3-O-新橙皮苷的透皮速率，并與普通腫痛消巴布劑比較，兩者的透皮速率分別為3.038 2和2.796 7 μg/（cm2?h），累積滲透量與透皮速率均優(yōu)于普通腫痛消巴布劑，結(jié)果表明超微粉碎技術(shù)可有效提高藥物的溶出和透皮吸收。張偉等[49]對(duì)比川芎超微細(xì)粉巴布劑和普通細(xì)粉巴布劑中阿魏酸在離體兔皮中的釋藥速率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明超微細(xì)粉巴布劑4 h內(nèi)阿魏酸累積透皮釋放率可達(dá)42.57%；20 h達(dá)到58.26%，比普通細(xì)粉樣品巴布劑的累積透皮釋放率高出近15%。

　　4  質(zhì)量控制研究

　　《中國(guó)藥典》2015年版對(duì)凝膠貼劑的外觀、含膏量、賦形性、黏附力、耐熱性等常規(guī)項(xiàng)進(jìn)行了規(guī)定。中藥凝膠貼劑中的中藥成分復(fù)雜，對(duì)膏體各項(xiàng)性能影響較大，其中主要體現(xiàn)在對(duì)膏體黏附性的影響。于此同時(shí)，中藥成分的釋放和透皮吸收問(wèn)題以及有毒中藥對(duì)皮膚的刺激性問(wèn)題都需要深入探討和研究。因此建立客觀、科學(xué)、全面和統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善能夠體現(xiàn)中藥凝膠貼劑制劑要求的質(zhì)量規(guī)范具有重大意義。

　　4.1  黏附性研究

　　藥典對(duì)黏附力的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括膏體的初黏力、持黏力以及剝離強(qiáng)度3個(gè)方面，并未對(duì)儀器的參數(shù)類(lèi)型、背襯材料以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做出規(guī)定。大量研究者通過(guò)儀器評(píng)價(jià)和感官評(píng)價(jià)相結(jié)合的方式對(duì)膏體性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，然而常規(guī)儀器評(píng)價(jià)不能反映膏體內(nèi)在流變學(xué)參數(shù)，感官評(píng)價(jià)雖具有一定的實(shí)際意義，但同時(shí)也存在客觀性不強(qiáng)，個(gè)體間差異較大等問(wèn)題，不能全面真實(shí)地反映凝膠貼劑的內(nèi)在質(zhì)量。

　　對(duì)于交聯(lián)型水凝膠貼劑的基質(zhì)，通過(guò)測(cè)定其流變學(xué)參數(shù)，可以客觀真實(shí)地反應(yīng)膏體內(nèi)在交聯(lián)情況，為基質(zhì)的黏附性評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)。王劍等[50]在篩選基質(zhì)填充劑處方時(shí)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)流變儀測(cè)定不同填充劑基質(zhì)配方的流變學(xué)性質(zhì)，包括測(cè)定復(fù)數(shù)模量（G*）、彈性模量（G′）和黏性模量（G″）流變學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明不同填充劑隨著質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，G′和G″均增加，其中微粉硅膠的影響最大，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)由1%增加到5%時(shí)，G′和G″分別增加了99%和130%，G′和G″的改變影響了基質(zhì)的彈黏性。顧圣瑩等[51]研究建立了巴布劑流變參數(shù)和基質(zhì)黏性的趨向關(guān)系，得出巴布劑初黏力與低頻條件下的相位角δ（ω＝0.1 rad/s）呈負(fù)相關(guān)，剝離強(qiáng)度與G′100/G′0.1值呈負(fù)相關(guān)，膏體的內(nèi)聚力與蠕變?nèi)崃浚↗c）呈負(fù)相關(guān)，δ0.1值為24°～26°、G′100/G′0.1值為5～7、Jc值為0.1左右時(shí)，膏體的黏性適宜。吳偉等[52]則從高分子熱力學(xué)的性能闡述了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）對(duì)基質(zhì)交聯(lián)固化的影響，膏體出現(xiàn)過(guò)硬或爛膏等現(xiàn)象，均與高分子材料的Tg密切相關(guān)，應(yīng)時(shí)刻關(guān)注膏體整體Tg與各輔料的Tg及相對(duì)分子質(zhì)量分布指數(shù)、生產(chǎn)工藝等因素的關(guān)系，為研究基質(zhì)性能及制備工藝提供了新的思路。

　　4.2  透皮吸收研究

　　活性物質(zhì)從基質(zhì)釋放，透皮吸收是藥物發(fā)揮局部或全身治療作用的關(guān)鍵，也是保證產(chǎn)品質(zhì)量重點(diǎn)把控的內(nèi)容。體外離體透皮實(shí)驗(yàn)研究中，藥物的理化性質(zhì)、接受液和動(dòng)物皮膚的種類(lèi)、評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇都會(huì)對(duì)透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

　　中藥成分以單體入藥和以浸膏入藥時(shí)，藥物的釋放過(guò)程和透皮吸收行為有所不同。鄧亞利等[53]對(duì)比了青藤堿、雷公藤甲素單體組成的復(fù)方巴布和兩者提取物浸膏的藥物釋放和透皮行為，通過(guò)測(cè)定體外釋放度，表明青藤堿、雷公藤甲素的體外釋放符合Higuchi方程，青藤堿、雷公藤甲素以單體入藥和以浸膏入藥，在相同基質(zhì)中的釋藥速率（J）基本相同；通過(guò)Franze擴(kuò)散池法測(cè)定體外透皮吸收情況，各參數(shù)分別按零級(jí)、一級(jí)與Higuchi動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行線性回歸，擬合符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，單體入藥的青藤堿、雷公藤甲素透皮速率均稍大于浸膏入藥。

　　中藥凝膠貼劑的組方往往龐大復(fù)雜，指標(biāo)成分眾多，選擇合適的體外透皮評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)質(zhì)量控制的意義重大。吳笑如等[54]采用立式Franz擴(kuò)散池，通過(guò)酸性染料比色法和HPLC法分別測(cè)定傷濕止痛巴布劑中總生物堿和阿托品、硫酸士的寧的經(jīng)皮累積透過(guò)量（Q），將Q對(duì)時(shí)間（t）進(jìn)行回歸，結(jié)果表明以總生物堿為指標(biāo)和以阿托品、士的寧為指標(biāo)的體外透皮結(jié)果，二者符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，均能較好地反映貼劑的透皮吸收過(guò)程。

　　體外透皮實(shí)驗(yàn)研究中，接收液（滲透介質(zhì)）的種類(lèi)、離體動(dòng)物皮膚的選擇會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成不同影響。孫媛等[55]采用改良Franz擴(kuò)散池法，分別以65%乙醇溶液、生理氯化鈉溶液、2%十二烷基硫酸鈉溶液、2%聚山梨酯80溶液、30%乙醇溶液作為接收溶液，考察昆明雌鼠、雄鼠以及SD大鼠的離體皮膚，來(lái)確定腫痛巴布劑體外透皮實(shí)驗(yàn)的滲透介質(zhì)和皮膚種類(lèi)，通過(guò)薄層色譜法定性表明，采用30%乙醇溶液為接收液和雄性小鼠皮膚藥物透皮后響應(yīng)最好。

　　4.3  皮膚刺激性研究

　　凝膠貼劑的用藥部位在皮膚，藥物貼敷后對(duì)皮膚產(chǎn)生的刺激性及毒性，需進(jìn)一步的論證和控制。評(píng)價(jià)毒性藥物的用藥安全性以及小兒用藥的特殊性，對(duì)中藥凝膠貼劑的產(chǎn)品質(zhì)量控制和臨床用藥安全具有重要的指導(dǎo)意義。豐偉等[56]考察馬錢(qián)子巴布劑中毒性藥物馬錢(qián)子對(duì)皮膚的刺激性，采用一次給藥和多次給藥進(jìn)行皮膚刺激實(shí)驗(yàn)，以新西蘭白兔為模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明單次給藥不論完整皮膚還是破損皮膚，均未出現(xiàn)刺激紅斑、水腫或其刺激現(xiàn)象，多次給藥用于破損皮膚時(shí)出現(xiàn)微紅斑，應(yīng)盡量避免用于破損皮膚；以豚鼠為模型觀察皮膚致敏性，結(jié)果表明馬錢(qián)子巴布劑并未產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。王京霞等[57]通過(guò)新西蘭兔多次給藥的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證小兒止瀉巴布劑對(duì)新西蘭兔完整皮膚無(wú)刺激性，對(duì)破損皮膚有輕度刺激性，為小兒止瀉巴布劑的臨床安全應(yīng)用提供了參考。

　　5  展望

　　中藥凝膠貼劑與傳統(tǒng)的黑膏劑、橡膠膏劑相比具有明顯的劑型優(yōu)勢(shì)，親水凝膠骨架材料與皮膚相容性更好，載藥量大，可反復(fù)貼敷。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展和高分子材料的廣泛應(yīng)用和不斷改進(jìn)，中藥凝膠貼劑的制備技術(shù)也在不斷提升和發(fā)展，將超臨界萃取技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散、微乳化技術(shù)等逐步用于解決中藥凝膠制劑中存在的載藥量、穩(wěn)定性、透皮吸收等問(wèn)題。同時(shí)，新的質(zhì)控技術(shù)也在不斷地應(yīng)用于中藥凝膠貼劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)中，如近紅外化學(xué)成像技術(shù)應(yīng)用于膏體均勻性的評(píng)價(jià)[58]；60Co-γ射線滅菌應(yīng)用于凝膠貼中熱敏物質(zhì)的滅菌[59]；微透析在透皮吸收研究中的應(yīng)用[60]，這些新的技術(shù)方法為保障中藥凝膠貼劑的質(zhì)量安全提供了技術(shù)支撐。隨著中藥經(jīng)皮給藥制劑以及中藥品種二次開(kāi)發(fā)的快速發(fā)展，中藥凝膠貼劑必將迎來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇，取得新的技術(shù)突破和發(fā)展。