中藥凝膠貼膏劑的研究進(jìn)展及在產(chǎn)品開發(fā)中的應(yīng)用
發(fā)布時(shí)間：
2021-02-04
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS）是指經(jīng)皮膚給藥而起到局部或全身治療作用的控釋制劑。TTS的突出優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)及藥物在胃腸道的降解，減少對(duì)胃腸的刺激；可維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；可發(fā)揮長(zhǎng)效作用，延長(zhǎng)給藥間隔，減少給藥次數(shù)，方便患者的使用[1-2]。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS）是指經(jīng)皮膚給藥而起到局部或全身治療作用的控釋制劑。TTS的突出優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)及藥物在胃腸道的降解，減少對(duì)胃腸的刺激；可維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；可發(fā)揮長(zhǎng)效作用，延長(zhǎng)給藥間隔，減少給藥次數(shù)，方便患者的使用[1-2]。
中藥凝膠貼膏（原凝膠膏劑或巴布膏劑）系指中藥原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[3]。中藥凝膠貼膏作為TTS的重要組成部分，除了具備TTS的優(yōu)勢(shì)外，與傳統(tǒng)的黑膏劑、橡膠膏劑相比，采用水溶性高分子材料作為基質(zhì)具有保濕性能好、與皮膚的相容性好、透氣且可反復(fù)貼敷等優(yōu)勢(shì)，越來越受到科研工作者的重視[4]。
在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，中藥凝膠貼膏在繼承了傳統(tǒng)中藥膏劑的基礎(chǔ)上，充分結(jié)合現(xiàn)代凝膠膏劑的制備工藝和質(zhì)量要求，為中醫(yī)外治的理論研究和中藥資源的二次開發(fā)提供了新的方向。本文從中藥凝膠貼膏的發(fā)展現(xiàn)狀、基質(zhì)輔料、制備工藝、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行綜述。
1 中藥凝膠貼膏劑的發(fā)展現(xiàn)狀
自20世紀(jì)80年代發(fā)展至今中藥凝膠貼劑得到快速發(fā)展，被《中國(guó)藥典》2000年版首次收錄并以巴布膏劑命名，做了相應(yīng)的質(zhì)量規(guī)定?！吨袊?guó)藥典》2010年版將巴布膏劑改名為凝膠膏劑，并對(duì)凝膠膏劑的生產(chǎn)和貯藏條件做了相關(guān)規(guī)定，且規(guī)定了相應(yīng)的檢查指標(biāo)，如應(yīng)對(duì)凝膠膏劑進(jìn)行含膏量、賦型性、黏附性、微生物限度的檢查，為凝膠膏劑的質(zhì)量控制提供了法定依據(jù)?！吨袊?guó)藥典》2015年版將其重新定義為凝膠貼膏，歸為貼膏劑項(xiàng)下。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）公布的目前已上市中藥品種有9個(gè)，包括消炎鎮(zhèn)痛巴布膏、祛風(fēng)骨痛巴布膏、復(fù)方紫荊消傷巴布膏、骨友靈巴布膏、蟾酥鎮(zhèn)痛凝膠膏、蟾烏凝膠膏、關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛巴布膏、戟生止痛膏、少林風(fēng)濕跌打凝膠膏，臨床中主要外用于軟組織損傷、風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)炎等病癥。關(guān)于中藥凝膠膏劑的專利申請(qǐng)和新藥研究不斷增加，涉及到心血管、皮膚、呼吸、循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)疾病的藥物，通過查閱中國(guó)知網(wǎng)近5年的關(guān)于中藥凝膠膏劑的研究文獻(xiàn)并進(jìn)行總結(jié)，部分研究實(shí)例見表1。中藥凝膠貼膏劑在迅速發(fā)展的同時(shí)，也存在著諸多問題：首先中藥成分復(fù)雜且多以復(fù)方為主，用藥量大，膏體載藥量受到限制；基質(zhì)配比不合理，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，易出現(xiàn)脫膏、漏膏等現(xiàn)象，與皮膚的追隨性差；質(zhì)量評(píng)價(jià)體系不完善，質(zhì)量評(píng)價(jià)的技術(shù)水平低，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)相對(duì)落后，極大限制了中藥凝膠貼膏劑的產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；l(fā)展[5-7]。
2 中藥凝膠貼劑的基質(zhì)組成
中藥凝膠貼劑由背襯層、膏體層和保護(hù)層組成，其中膏體層是凝膠貼劑的關(guān)鍵，是藥物的儲(chǔ)庫(kù)，決定著凝膠貼劑質(zhì)量的優(yōu)劣。膏體層的基質(zhì)可分為非交聯(lián)型和交聯(lián)型基質(zhì)，交聯(lián)型基質(zhì)已成為研究的重點(diǎn)[24]。交聯(lián)型基質(zhì)組成復(fù)雜，基質(zhì)的處方設(shè)計(jì)對(duì)膏體整體的黏附性、流動(dòng)性、透皮吸收、保濕性等性能起著關(guān)鍵作用。
2.1 交聯(lián)骨架
基質(zhì)中的骨架材料一方面產(chǎn)生黏性，使膏體可以貼敷于皮膚表面，另一方面支撐膏體內(nèi)部分子形成網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)，使膏體產(chǎn)生足夠的內(nèi)聚力和彈性及一定的強(qiáng)度。常用的親水性凝膠骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。合成及半合成的高分子聚合物包括：聚丙烯酸鈉、聚維酮、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等；常用的天然高分子聚合物包括明膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、白及膠、海藻酸鹽、瓊脂等[5,25]。
聚丙烯酸鈉、卡波姆、明膠等高分子聚合物在基質(zhì)的制備過程中，通過加入交聯(lián)劑及交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，高價(jià)金屬離子與交聯(lián)骨架螯合，產(chǎn)生交聯(lián)固化反應(yīng)，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑則可以調(diào)節(jié)交聯(lián)固化的反應(yīng)時(shí)間和程度，高分子聚合物的線型分子鏈彼此鍵合，形成交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。常用的交聯(lián)劑主要是一些高價(jià)的金屬離子，以鋁鹽較為常用，包括有甘氨酸鋁、甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁等；常用的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙二胺四乙酸（EDTA）等[26]。
2.2 填充劑
填充劑一方面對(duì)膏體的成型起著重要作用，另一方面對(duì)膏體的黏附性及內(nèi)聚力產(chǎn)生影響，可改善水溶性高分子材料因吸水膨脹而產(chǎn)生的過黏現(xiàn)象。常用的填充劑有高嶺土、微粉硅膠、皂土、白陶土、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋅及二氧化鈦、藥物細(xì)粉等[27-28]。
2.3 保濕劑
親水凝膠型骨架的含水量較大，保濕劑的加入可延緩基質(zhì)的失水，促進(jìn)皮膚的水合作用，同時(shí)保濕劑對(duì)基質(zhì)的賦型性、黏附性以及藥物的釋放產(chǎn)生影響。常用的保濕劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等，2種保濕劑復(fù)合體系的保濕效果更佳[28-29]。
2.4 促透劑
由于皮膚角質(zhì)層的屏障限速作用，導(dǎo)致多數(shù)藥物透皮速率慢、透過量低。加入適量的透皮吸收促進(jìn)劑，通過可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)并降低藥物經(jīng)過皮膚時(shí)所受阻力，使藥物達(dá)到局部治療或全身吸收的
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